热点关注｜9价HPV疫苗扩龄：“供需问题”待解，扩增产能供应与增加生产企业或需并行

段静远/文

日前，国家药监局网站显示，默沙东9价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（以下简称9价HPV疫苗）适应症得以扩展， 适用人群拓展至9至45岁适龄女性接种。当天，默沙东官方公众号发布消息，宣布9价HPV疫苗扩龄。9价HPV又一次登上微博热搜。

“默沙东HPV9价疫苗在国外批准适应症一直是9-45岁，此次扩龄其实是行业内预期内的事情”，有疫苗企业负责人向财经网谈到。

据默沙东中国回应财经网称，2018年，9价HPV疫苗在短短9天内获批，创下跨国药企在华获批产品的纪录，而后公司与相关监管部门保持紧密的沟通，希望9价HPV疫苗可以尽早覆盖更多中国女性。

“目前9价HPV疫苗仅默沙东一家获批，一直处于供不应求，这次默沙东9价HPV扩大年龄段，有利于进一步提高 9价HPV的知晓度和接种意愿度”，上述疫苗企业人士说道。

由于受限于技术和疫苗供应等问题，全球仅有默沙东的9价HPV获批上市，尽管据默沙东中国向财经网谈到，默沙东已投入超过10亿美元提高已有的HPV疫苗生产设施的产能、并建造新的生产设施。但是目前的情况是，默沙东一家的9价HPV疫苗产能需要供应全球市场。

缓解HPV疫苗短缺的问题，扩大疫苗供应企业产能与增加生产企业数量，或需同时并行。财经网梳理目前HPV疫苗的市场情况与临床进展注意到，多家国产疫苗生产企业的9价HPV疫苗正在临床阶段。据业内人士向财经网分析指出，更高价的HPV疫苗其研发难度、制造的复杂以及与其制造过程相关成本等均面临更高的挑战。现阶段，多款采用不同技术路线的疫苗已经“箭在弦上”，谁会率先上市，还需拭目以待。

一家企业供应全球市场：产能问题仍然存在，市场渗透率不足

此前，9价HPV疫苗“一苗难求”的话题屡上微博热搜，9价HPV扩龄之后，扩大了可以接种的人群范围，潜在有意愿接种的市场需求扩容，但是疫苗供应量无法在短时间内同步扩大。

有担忧的声音提出，扩龄之后会否进一步加剧疫苗紧缺程度。

“如果供应充足就不会影响扩龄后的疫苗应用，而目前在供给端，9价HPV疫苗“供需不平衡”的情况在全球范围内都存在。另一方面，随着现在整体需求量上升，整体筛查和疫苗接种意识的提高，供需短时间内很难平衡”，有资深疫苗领域专家对财经网指出。

随着9价年龄的扩大，超过原本年龄范围的人群增加了选择，另一方面，财经网从多条与“9价HPV扩龄”相关的微博评论区注意到，过去由于年龄限制选择接种了2、4价HPV疫苗的人群，也在关注是否需要再次接种9价HPV疫苗。

“客观上讲，具有科学层面的可行性”，上述专家指出。9价HPV疫苗说明书的描述为，“如果完成3剂四价HPV疫苗接种后需要接种本品，则至少间隔12个月后才能开始接种本品，且接种剂次为3剂。”但该位专家也表示，“对于群体来讲，这样做的意义并不大，而对于个体，要看个人的时间精力和接种意愿，但同时要满足接种时间间隔的要求。”

而据江苏瑞科方面向财经网透露，一定程度上来讲对于已接种2价或4价的群体，未来存在加强接种9价疫苗的医学需求，但具体实施仍然需通过开展相关研究，以实际临床数据为支持，进行适应症申报。

目前国内的市场渗透率仍然很低，这也意味仍然存在较大的未被满足的市场需求。由于受限于技术和疫苗供应等问题，全球仅有默沙东的9价HPV获批上市，这也意味着，默沙东一家的9价HPV疫苗需要供应全球市场，多位业内人士都对财经网提到，9价HPV疫苗供需不平衡的现象在全球范围普遍存在，不仅仅是中国缺苗，全球范围内都存在这种现象，改变是有一定的困难的。

默沙东中国方面提供给财经网的一组数据是，近年来，默沙东已投入超过10亿美元提高已有的HPV疫苗生产设施的产能、并建造新的生产设施。自2017年至2020年，默沙东全球HPV疫苗供应量增长了近一倍，预计自2020年至2023年，默沙东全球HPV疫苗供应量将再增长一倍。在2019年，默沙东就启动计划，扩增弗吉尼亚州埃尔克顿的工厂12万平方英尺，以扩大HPV疫苗的产能。

而聚焦在中国市场，财经网注意到，海通证券研报分析中的数据显示，2021年HPV合计签发批次255个，同比增长143%，其中包括了默沙东9价HPV签发43个批次。另外，湘财证券研报分析中有数据披露，2021年默沙东9价HPV疫苗的签发量为1032 万支，增长103%。

但是，默沙东实际生产中，产量仍然是难题。有行业人士向财经网分析指出，其9价疫苗被拆分成2价和7价，在美国两个州分别生产后进行组装，中间仅物流成本就十分高昂 ；而目前，尚无国产9价HPV疫苗获批在中国销售，国产疫苗正在加速中。

多款疫苗“箭在弦上”：技术路线各不相同，“保护效力”始终为先

缓解HPV疫苗短缺的问题，扩大疫苗供应企业产能与增加生产企业数量，需要同时并行。据财经网梳理，目前已有多家国产疫苗生产企业的9价HPV疫苗正在临床阶段，其中包括博唯生物、万泰生物、江苏瑞科、康宁卫士在内的多家国产疫苗在三期临床阶段。

2价HPV疫苗率先实现国产化，但是更高价疫苗的研发周期长、难度大是一个实际问题。

瑞科生物的相关负责人告诉财经网，更高价的疫苗意味着需要突破更多种病毒样颗粒，9价疫苗比2价、4价疫苗多5至7个病毒样颗粒，其研发无疑更加困难。不同HPV血清型之间的干扰，保障9种病毒样颗粒稳定性及表达、建立可靠的后续提纯过程，都需要更多的工艺研究以确保更高价HPV疫苗的安全与有效。

“更高价的HPV疫苗其研发难度、制造的复杂以及与其制造过程相关成本（由于在VLP粒子聚合、维持VLP粒子稳定性及表达以及建立可靠的后续净化程序）等均面临更高的挑战”，对方指出。

梳理已上市及正在临床阶段的各家企业信息，财经网注意到，不管是已经上市的默沙东9价HPV，还是目前正在临床阶段的多家公司，试验均采取的是划分不同年龄段的方式。这也是缘何在2018年默沙东9价HPV获批适应症年龄范围为16岁～26岁女性。

财经网从药品监督管理局官网查询注意到，9价HPV疫苗上市是按临床急需药品采用境外临床数据直接用于中国注册。

药监局给出的官方解读是，一是支持本疫苗上市的关键性临床试验受试者年龄为16岁～26岁女性；审评分析了全球注册临床研究数据以及东亚华裔人群均显示同样的保护效力，体现其获益大于风险。二是9岁～15岁女性儿科受试者采用了免疫原性桥接试验，且该试验东亚华裔人群的临床研究数据有限。三是超过26岁的女性有更大的HPV感染暴露的可能性，且目前尚未获得本疫苗对此年龄段暴露后人群有保护作用的证据。

缘何采取划分年龄段的方式开展临床试验呢？江苏瑞科的相关负责人向财经网解释道，根据不同年龄段开展相应的临床开发符合医学伦理、行业惯例和WHO的开发技术指导。

对方具体指出，3期临床中的主效力试验针对18-45岁健康女性，为临床方案的关键部分，旨在提供监管要求的预防CIN2+（二级以上癌前病变病理学）数据。值得注意的是，该临床终点也是目前为中国监管认可的“金标准”。因伦理要求，未成年女性无法做阴道镜病理学检查，故通过免疫桥接试验外推公司 HPV9 疫苗在9-17岁青少年女性中的有效性，评价9-17岁健康女性全程接种试验疫苗后1个月时血清中和抗体相较于18-45岁健康女性的非劣效性。据他指出，江苏瑞科的9价HPV疫苗为9-45岁女性而设计。

另外，包括江苏瑞科、万泰生物在内的多家公司都开展了与佳达修9（Gardasil®9）的比较试验，在16-26岁健康女性中，评价全程接种试验疫苗后1个月时血清中和抗体相较于Gardasil®9的非劣效性。

要评价不同疫苗的保护效果，上述疫苗专家提出了两种方案，一种是与未接种疫苗的人群比较，探索保护效果数据；另外也可以进行头对头试验，这也是目前几家公司所进行的“与佳达修9（Gardasil®9）的比较试验”，但是，专家也强调，要保证在研究群体、接种程序、观察时间等条件保持一致的前提下，才能进行评价。

事实上，财经网梳理注意到，实际各家疫苗企业采用的技术路线并不相同，主要包括酿酒酵母、汉逊酵母、大肠杆菌以及毕赤酵母。据财经网从江苏瑞科方面了解到，无论采取哪种技术路线，当前我国监管机构以病理学终点即二级以上癌前病变CIN2+作为正式批准的“金标准”，也就是“病理驱动性研究”。

9价HPV III期临床试验开发速度关键在于更好更快的收集符合统计学要求的CIN2—+病例，也就是说主要由III期临床样本量及临床实施地点的发病率两个因素决定。“需要收集足够多的CIN2+及以上的病例，因此HPV疫苗的临床研究整体持续时间相对较长，从临床启动至期中分析至少需3-5年时间。”

值得一提的是，在去年，WHO曾建议，以持续感染数据来替代宫颈癌的癌前病变2级(CIN2)作为临床终点，其目的也是在于可以减少HPV疫苗临床试验的时间。

那么不同技术路线又是否会导致疫苗效力的差异呢？

在上述资深疫苗专家看来，评价一款疫苗的好坏，主要不是看工艺，而在于真实世界的保护效力如何。“最终决定疫苗好坏要看它是否有效，能否真正抵挡疾病，同时也要兼顾安全性。技术的差异存在于不同的研究设计和临床结果，但不代表好与坏。”

对方着重强调了“疫苗的保护效力”，要关注在一定时间内，疫苗显著降低人群的持续性感染或者发病风险，并且不会增加额外的安全性问题。

以万泰生物9价HPV采用的大肠杆菌表达系统为例，对方向财经网指出，此前有声音认为由于缺乏糖基化过程，导致抗原没有立体空间结构，致使疫苗的抗原性不好。但在日后也证明即便缺乏了糖基化的过程，也保留了其抗原性。

据国信证券研报分析指出，2025-2030年，竞争会趋于激烈，国产9价HPV产品陆续上市，产品质量和临床进度是核心竞争力，在2030年后，9价产品成熟、普及，竞争相对稳定，国内市场基本饱和，男性适应症和海外市场开拓将成为驱动力。

图片来源：信达证券研报